针对帕金森病和阿尔茨海默病的实验性抗体可能会引发脑部炎症

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一项研究结果表明，针对帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)的实验性抗体疗法可能会产生引发脑部炎症的副作用。

斯克里普斯研究所官网3月29日消息

斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的科学家们的研究结果表明，针对帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)的实验性抗体疗法可能会产生引发脑部炎症的副作用。该团队在携带人类诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的小胶质细胞(hiMG)脑移植的小鼠身上进行了一系列的体外研究和实验。研究结果表明，针对PD和AD疾病中积累的错误折叠蛋白的抗体，可触发NLRP3炎症小体并导致细胞死亡。

“我们的发现提供了一种可能的解释，就是为什么抗体治疗对神经退行性疾病尚未成功，“该研究的合著者Stuart Lipton说。他是Step家庭基金会分子医学系的捐赠主席，也是斯克里普斯研究中心神经退行性新药中心的创始联合主任。

Lipton也是一名临床神经病学家，他指出，这项研究标志着研究人员首次在人类环境中检测抗体诱发的脑部炎症。先前的研究是在小鼠脑中进行的，而目前的研究使用的是人类脑细胞。作者指出：“这些发现可能对旨在消除人类大脑错误折叠/聚集蛋白的抗体疗法有重要意义，因为它们可能矛盾地触发人类小胶质细胞的炎症。……这些结果对于针对神经退行性疾病的免疫治疗具有重要的潜在意义，因为错误折叠的蛋白-抗体复合物可能在人类脑中触发深刻的小胶质细胞炎症反应，但在大多数临床前实验都是在小鼠中进行的。”

Stuart Lipton, MD, PhD, 

他们的结果发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS)上，题为“可溶性α-突触核蛋白-抗体复合物激活hiPSC来源的小胶质细胞中的NLRP3炎性小体”（ Soluble α-synuclein-antibody complexes activate the NLRP3 inflammasome in hiPSC-derived microglia）。

研究于2021年3月29日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：9.412）杂志上

在美国，像PD和AD这样的神经退行性疾病影响着超过600万人。这类疾病的一般特征是大脑中出现异常蛋白簇，不同疾病中主要是不同的蛋白混合。PD的特征是α-突触核蛋白(αSyn)聚集，而AD中是β-淀粉样肽(Aβ)异常聚集。

这些聚集物不仅包括病理学家尸检时在病人大脑中观察到的大型聚集物，还包括被称为低聚物的更小、更难检测到的聚集物，这种聚集物现在被广泛认为是对大脑最有害的。

确切地说，这些蛋白质簇是如何损害脑细胞的是一个活跃的研究领域，但炎症可能是一个促成因素。例如，在阿尔茨海默病中，已知的β-淀粉样蛋白 (Aβ)寡聚物会使大脑免疫细胞小胶质细胞进入炎症状态，在这种状态下，它们会损害或杀死附近的健康神经元。

斯克里普斯研究所

自20世纪90年代以来，针对PD和AD等神经退行性疾病的一种潜在治疗策略一直在开发中，那就是使用特异性靶向和清除异常蛋白聚集的抗体。科学家们指出：“针对错误折叠蛋白的抗体正在用于几种神经退行性疾病的人体临床试验，包括AD和PD。“然而，尽管在小鼠身上取得了令人鼓舞的结果，这种潜在的治疗方法到目前为止还没有在临床试验中取得多大成功。”作者进一步指出，以PD为例，尚不清楚α-突触核蛋白抗体是否会影响炎症反应。

Lipton和同事们正在研究α-突触核蛋白寡聚物在小胶质细胞中触发炎症状态的能力，当他们惊讶地发现，虽然寡聚物本身触发了来自人类干细胞的小胶质细胞的炎症，添加治疗性抗体使炎症恶化，而不是更好。研究小组追踪到这种效应不是抗体本身，而是抗体和α-突触核蛋白靶形成的复合物。

Lipton认为，研究中观察到的这种小胶质细胞炎症，可能会逆转抗体治疗对患者的益处。Lipton和他的同事们正在开发一种实验性药物，可能能够对抗这种炎症，从而恢复抗体治疗对人脑的益处。

参考文献

Source：Scripps Research Institute

Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation

Reference：

Trudler D, Nazor KL, Eisele YS, et al. Soluble α-synuclein–antibody complexes activate the NLRP3 inflammasome in hiPSC-derived microglia. Proc Natl Acad Sci U S A. Published online March 29, 2021. doi:10.1073/pnas.2025847118

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